张向彬  李亚卿  刘方方

（河北科技大学化学与制药工程学院， 河北 石家庄 ０５００１８）

摘 要：综述了一种重要的药物中间体 ４－甲基咪唑（４－ＭＩ）近年来国内外研究状况及主要合成方法， 并较详细地介绍了国内普遍采用的丙酮醛法， 提出了研究展望。

关键词：４－    甲基咪唑；    合成方法；    丙酮醛法

中图分类号： ＴＱ ２５２． ３    文献标识码： Ａ     文章编号：１００３－５０９５（２００６） ０８－００３３－０３

４－ 甲基咪唑（４－ｍｅｔ ｈｙｌ ｉ ｍｉ ｄａｚｏｌ ｅ， 简称 ４－ＭＩ）分子式 Ｃ４Ｈ６Ｎ２， 熔点 ４６－ ５２ ℃， 白色固体，易吸潮。主要用于合成大宗胃药西咪替丁（Ｃｉ ｍｅｔ ｉ ｄｉ ｎｅ ）， 还可用作环氧树脂固化剂和金属表面防护剂等。

２０ 世纪 ８０ 年代以来， 德国、日本等国对 ４－ＭＩ合成工艺进行了大量的研究。 我国从 ８０ 年代开始，清华大学、天津大学、上海石油化工研究院等科研机构都对其工艺进行了较长时间的研究， 近年来取得了较大进展。４－ＭＩ 生产厂家主要有江苏靖江市化工建材厂、靖江合成化工厂、重庆市西南制药厂等。４－ＭＩ的主要消费领域是医药工业， 其次是环氧树脂固化

剂、金属防蚀剂等。目前我国制药厂以 ４－ＭＩ 为原料的原药生产能力约 ３ ０００ ｔ ／ ａ， 生产厂家分布在石家庄、上海、常州、常熟、南昌、温岭、新乡、武汉、惠阳、宜昌等１０个城市。近几年，医药界正在不断地拓展４－ＭＩ 类药物的新剂型和新用途， 如心血管病和中枢神经系统。同时， 我国的西咪替丁（ 用于治疗十二指肠溃疡、胃疡、上消化道出血） 药品甲氰咪呱也向外出口。另外， ４－ＭＩ 在其他领域的应用也有较大的市场。

１ 合成方法

４－ＭＩ 工艺路线很多， 主要有葡萄糖法、甲酰胺环化缩合法、羟基丙酮法、咪唑啉脱氢法、 乙氧基丙 α－烯醛法与丙酮醛法等。其中，葡萄糖法生产的 ４－ＭＩ产品质量差，三废严重，质量无法达到医药级水平，目前已遭淘汰。咪唑啉脱氢法原料不易获得， 在国内工业化意义不大。

１． １ 甲酰胺环化法

用 ＣＨＯＮＨＣＨ２ＮＨＣＨＯ在 Ｍｏ０３ 和 Ｎｉ ０ 或 ＣｏＯ催化剂存在、氮气保护下， 于 ４００ ℃环化制得 ４－ＭＩ， 收率可达 65． 7％。

１． ２ 羟基丙酮法

该法以羟基丙酮、甲酰胺和液氨按一定的配比投入高压釜中， 在 １６０ ℃下进行环化缩合制得 ４－ＭＩ， 整个过程中 ｐＨ值控制在 ４－ １０ 之间， 收率最高可达８１％。

羟基丙酮的合成主要有一溴丙酮酯化 ／醇解法，该工艺反应条件温和、易操作、产品质量好， 但原料一溴丙酮价格昂贵， 工业化价值不大；１， ２－ 丙二醇采用氧气或 Ｋ２Ｃｒ２Ｏ７／ Ｈ２Ｓ０４ 氧化法生产羟基丙酮， 尽管原料易得， 但反应条件苛刻， 需要昂贵金属催化剂， 生产成本太高； 目前正在开发的一氯丙酮酯化 ／ 醇解法制备羟基丙酮则较为理想，目前尚处于小试阶段，一旦能成功生产，羟基丙酮法生产 ４－ＭＩ将会得到很大发展。但目前我国的羟基丙酮生产工艺不成熟， 羟基丙酮法难以得到推广和应用。

１． ３ α－ 乙氧基丙烯醛法［８］

以 α－ 乙氧基丙烯醛、氨和甲醛为原料合成４－ＭＩ 的反应方程式如下：

４－ＭＩ 的收率和纯度取决于反应物料的配比、反应温度， 特别是物料混合的顺序， 保证不产生杂质（２， ４（ｓ）－ 二甲基咪唑， ２－ 乙酰基咪唑， 以及醛醇缩合产物） 。４－ＭＩ 收率高的最佳缩合条件为 ４０－ ５Ｏ ℃ ，在添加氨的同时添加等摩尔量的 α－ 乙氧基丙烯醛酸化水溶液和福尔马林， 用异丁醇萃取分离 ４－ＭＩ 时，产品收率为 ６２％； 用氢氧化锌处理反应混合物， 将使盐双（４－ 甲基 －１－ 咪唑基） 锌盐分离， 产品收率可提高到 ７２％。

１． ４ 丙酮醛法

国内外文献报道主要以甲醛、丙酮醛、氨为原料，在硫酸铵存在下的合成方法， 也有采用丙酮醛、甲醛与草酸铵、碳酸铵、丁二酸铵等， 再用硫酸或醋酸调节反应起始 ｐＨ， 使反应溶液呈酸性等方法。以不同铵盐为原料合成 ４－ＭＩ 工艺比较见表 １。

采用丁二酸铵法成本高， 后处理繁琐； 硫酸盐、氨水工艺， 常用甲酸、乙酸和硫酸等调节 ｐＨ值， 但反应过程酸度难以控制， 为了保证在整个反应过程中体系始终呈酸性， 并以 ｐＨ＝２－ ４ 最佳， 文献对此方法加以改进， 采取提高硫酸铵的浓度（即减少水的用量）并准确测定， 同时调整氨水的加入时间和速度的方法，较好地控制了溶液的 ｐＨ值。由于用水量减少， 反应结束后， 反应液中硫酸盐的含量较高， 其盐析作用有利于溶液中 ４－ＭＩ 被溶剂萃取出来， 达到了简化操作， 提高并稳定收率的目的； 草酸铵法由于草酸铵与反应过程中生成的草酸形成缓冲体系， 反应系统酸度保持稳定， 且草酸盐在水中溶解度低， ４－ＭＩ 草酸盐容易从反应液中分离， 也可合成高纯度的 ４－ＭＩ。国内复旦大学、上海石油化工研究院等报道了以丙酮醛合成４－ＭＩ 工艺的研究。目前国内 ４－ＭＩ 生产主要采用丙酮醛－ 草酸铵或丙酮醛－ 草酸－ 氨工艺， 收率 ６０％－７５％， 产品质量达到国外同类产品指标。其中， 以丙酮醛、甲醛、氨水等为原料合成４－ＭＩ 的反应机理如下：

为切实填补国内高纯度 ４－ＭＩ 产品生产的空白，中国科技大学开发成功了一步法合成高纯度 ４－ＭＩ新工艺。该工艺在丙酮醛氨法最新生产技术的基础上加以改进， 采用丙酮醛、甲醛无机铵盐为原料， 通过调整操作工艺和控制反应体系 ｐＨ值， 使原料单程转化率高达 ９０％以上， 产物中 ４－ＭＩ 含量为 ９９． ８％， 经过简单的结晶分离， 一次即可满足医药合成原料的质量要求， 产品纯度十分可靠， 生产技术成熟。该生产工艺投资少， 流程简单， 无污染， 优于目前国内各种生产工艺， 是一条值得推广的新工艺。另外， 河南省化工研究所还开发出了新合成工艺， 采用 １， ２－ 丙二醇为原

料， 经催化氧化制丙酮酸， 再经环化、萃取、蒸馏等工序精制后得到成品。此法具有原料易得、收率较高、易于实现工业化生产和经济效益好等优点。采用该法的１００ ｔ ／ ａ ４－ＭＩ 生产装置目前已经建成。

２ 展 望

近几年来， 医药界正在不断拓展 ４－ＭＩ 药物的新剂型和新用途。最新研究发现， 该产品除了用于治疗十二指肠溃疡和胃溃疡以外， 还可用于治疗心血管和中枢神经系统疾病。据卫生部门介绍， 我国胃病发病率一直位居世界前列， 而且目前有逐年上升的趋势， 因此我国患者对该类药物的需求量很大。此外， 由于上消化道出血是许多发展中国家中一种多发常见病， 这为我国的西咪替丁类药物的大量出口增添了份额。自 ２０ 世纪 ９０ 年代开始， 我国开始研究开发丙酮醛法合成 ４－ＭＩ 工艺， 并在技术、生产工艺方面有了很大的进步， ４－ＭＩ 生产得到了长足的发展。放眼 ２１ 世纪， 我国的 ４－ＭＩ 产业将面临国内、国际两个市场的挑战， 国内市场要求 ４－ＭＩ 生产企业不断提高质量， 降低成本； 国际市场将面临国外大的医药集团的激烈竞争。此外， 国家对环境保护将提出更高的要求， 有关企业在提高产品质量、降低成本、保护环境等方面还必须做好工作。因此， 我国的 ４－ＭＩ 产业面临的任务仍然十分艰巨。

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