4-甲基咪唑(简称4-MI)是一种重要的有机中间体。主要用于合成大宗胃药西咪替丁(Cimetidine),也可用作环氧树脂固化剂和金属表面防护剂等。几年前,我国曾一度掀起生产开发该产品的热潮,并在技术工艺方面有了很大的进步。面对当前的国际形势,业内专家指出,我国的4-甲基咪唑产业所面临的任务仍然十分艰巨,有关企业在提高产品质量、降低成本、保护环境等方面还有许多工作尚须做好。

生产及开发情况

20世纪80年代以来,德国和日本等国已经对4-MI合成工艺进行了大量的研究。当时,国外研究较多的主要是丙酮醛工艺。在丙酮醛合成工艺过程中,为了提高4-甲基咪唑收率和产品质量,世界上几大公司都非常注重对所采用的铵盐的研究。如日本田岗化学采用草酸铵、日本三井东压采用硫酸铵和丁二酸铵、德国BASF采用氨水合成丙酮醛。

采用硫酸铵、氨水工艺,常用甲酸、乙酸和硫酸等调节pH值,由于反应过程酸度难以控制,导致此工艺生产的产品纯度低;丁二酸铵法成本高,后处理繁琐;而草酸铵法由于草酸铵与反应过程中生成的草酸形成缓冲体系,反应系统酸度保持稳定,且草酸盐在水中溶解度低,4-甲基咪唑草酸容易从反应液中分离,故可合成高纯度4-甲基咪唑。目前世界上4-甲基咪唑生产商大都采用这条工艺路线,其产品主要用于生产西咪替丁类药物和环氧固化剂。

我国的4-甲基咪唑合成技术研究始于20世纪80年代末,清华大学、天津大学、上海石油化工研究院等科研机构都对其工艺进行了较长时间的研究,但在1994年以前,国内4-甲基咪唑需求主要依靠进口,价格高达16.8万元/吨。

进入90年代,我国开始研究开发丙酮醛法合成4-甲基咪唑工艺,并取得了一定的进展。上海石油化工研究院开的合成丙酮醛生产4-甲基咪唑成套工艺技术,已成功实现工业应用。其成品的收率达到83.6%。反应液经分离、盐交换、减压精馏等环节,纯度高于98.5%。该工艺反应条件缓和,后处理过程中采用独特的盐交换工艺和以水取代甲醇作溶剂,较好地解决了环保问题。由于合成收率高,产品质量好,草酸铵循环套用,生产成本低,工业应用前景看好。该院与金陵石化公司联合开发的200吨/年4-甲基咪唑生产装置已经投入运行,产品质量达到国外同类产品标准,完全可以替代进口。1999年底,上海石油化工研究院向靖江市合成化工厂提供成套技术和催化剂,建成了300吨/年`150刑事/上4-甲基咪唑生产。

河南省化工研究所也开发出了新合成工艺,采用1,2-丙二醇为原料,经催化氧化制丙酮酸,再经环化、萃取、蒸馏等工序精制后得到成品。此法具有原料易得、收率较高、易于实现工业化生产和经济效益好等优点。采用该法的年产100吨4-甲基咪唑生产装置目前已经建成。

为切实解决国内高纯度4-甲基咪唑产品生产的空白,最近中国科技大学开发成功了一步法合成高纯度4-甲基咪唑新工艺。该工艺在丙酮醛氨法最新生产技术的基础上加以改进,采用丙酮醛、甲醛为原料,并以无机铵盐代替传统的NH3原料,通过调整操作工艺和控制反应体系pH值,使原料单程转化率高达90%以上。产物中4-甲基咪唑含量为99.8%,经过简单的结晶分离,一次即可确保满足医药合成原料的质量要求,产品纯度十分可靠,生产技术成熟。该生产工艺投资少,流程简单,无污染,优于目前国内各种生产工艺,是一条值得推广的新工艺。

时至今日,我国的4-甲基咪唑的总产能约为2200吨/年。据有关方面分析,其年产量已达1500吨,市场价格为4.8万~5.2万元/吨。

市场与应用情况

咪唑类化合物广泛应用于医药、农药、染料、涂料等精细化工领域,特别是用于制备有生命活性的化合物。该产品主要用于合成大宗胃药西替丁,此药于1976年和1977年分别在英国和美国上市,因其对于十二指肠溃疡有明显的疗效,得以广泛应用。到1990年,西咪替丁的销售额在全球药物中闰居第三名。1995年,该药的全球需求量达到1.5万吨,并成为世界上第一种觥售额突破1亿美元的药品。

西咪替丁的专利于1994年到期,由于各大制药公司的介入生产,使其价格下降。1997年其销售总额为2.44亿美元,市场成熟并趋于稳定。根据有关专家的分析,2001~2005年,西咪替丁的年产量将以10%的速度增长,即每年增产2000~2500吨。

目前,国内西咪替丁销售额占消化系统药物的21.9%,并且呈上升趋势。尽管新一代H2受体拮抗剂如雷尼替丁(Ranitidine)、法莫替丁(Famotidine)和奥美拉唑(Omeprazole)等相继上市,但西咪替丁因其疗效确切、价格低,仍被广泛使用。

发展与展望

近几年来,医药界正在不断拓展4-甲基咪唑药物的新剂型和新用途。最新研究发现,该产品除了用于治疗十二指肠溃疡和胃溃疡以外,还可用于治疗心血管和中枢神经系统疾病。据卫生部门介绍,我国胃病发病率一直位居世界前列,而且目前有逐年上升的趋势,因此我国患者对该类药物的需求量很大。此外,由于上消化道出血是许多发展中国家中一种多发常见病,这为我国的西咪替丁类药物的大量出口增添了份额。

目前,我国制药厂以4-甲基咪唑为原料的原药生产能力约3000吨/年,生产厂家分布在石家庄、上海、常州、常熟、南昌、温岭、新乡、武汉、惠阳及宜昌等10个城市。预计到2002年,按满足现有西咪替丁类药物生产能力的90%计,对4-甲基咪唑的需求量就近1350吨。

另外,4-甲基咪唑在其他领域的应用如固化剂、防蚀剂和农用化学品等也有较大的市场。例如,4-甲基咪唑类固化剂是环氧树脂常用的几大类固化剂之一,它以毒性低、适用期长、中温固化、固化物热变形温度高等优良性能而成为目前较理想的一种固化剂。

预计到2002年,我国对4-甲基咪唑的总需量将达到2300吨,到2005年将达到3500吨左右。

自20世纪90年代后期开始,我国4-甲基咪唑生产得到了长足的发展,放眼21世纪,我国的4-甲基咪唑产业将面临国内、国际两个市场的挑战。国内市场要求4-甲基咪唑生产企业不断提高质量,降低成本;国际市场将面临国外大的医药集团的激烈竞争。此外,国家对环境保护将提出更高的要求。因此,我国的4-甲基咪唑产业面临的任务仍然十分艰巨。